Die Zukunft der Transplantation

Das aktuelle Titelthema der „rotaract NEWS“ ist die Bundessozialaktion 2011/12 „Im.puls – eine Aufklärungs- und Informationskampagne zur Organspende“. Ab Seite 7 findet ihr einen interessanten Artikel zur Zukunft der Transplantation von Prof. Dr. Dietmar Abendroth. Den ausführlichen Artikel könnt ihr hier nachlesen:

 

In den letzten 50 Jahren konnte die Entwicklung der Transplantationsmedizin von einer eher experimentellen, zeitweise als Hochleistungsmedizin mit spektakulärem Charakter bezeichneten, hin zur täglichen, unspektakulären Versorgungsmedizin beobachtet werden.

 

In ihren Anfangszeiten ist die Transplantation vor allem die Geschichte der plastischen Chirurgie, es ging darum Verunstaltungen oder Behinderungen auszugleichen. Das 19. Jahrhundert war das Jahrhundert der experimentellen Chirurgie, in dem die Ärzte den Sprung von der plastischen Chirurgie zur Organtransplantation schafften. Das Konzept des Funktionsersatzes und somit einer möglichen Heilung begann. Zu Beginn des 20. Jahrhunderts entwickelte sich die Transplantation hauptsächlich durch Fortschritte der Gefäßchirurgie, der Narkose und der Immunsuppressiva, also der Verhinderung der Abstoßung.

 

Es folgten dann in neuerer Zeit Transplantationen xenogener Natur vom Affen, zumeist von Schimpansen. Die xenogene Transplantation entdeckte dann das Schwein, da hier die Züchtung schneller und einfacher wie auch die Größenverhältnisse passender sind. Es werden heute Schweine gezüchtet, welche bereits das Immunsuppressivum selbst herstellen können. Von diesen Tieren werden wahrscheinlich zunächst Zellen (Inselzellen) zur Transplantation entnommen, da diese immunologisch geringere Komplikationen auslösen (z.B. durch Fehlen des Zuckers 1,3 Galaktose auf der Gefäßoberfläche).

 

Die Transplantation wandte sich in den letzten Jahren erneut der wiederherstellenden Chirurgie zu. Zunächst folgte die Handtransplantation (Lyon), dann die Transplantation zweier Hände (Innsbruck). Danach wurde in Lyon erfolgreich das erste Gesicht bei einer durch Hundebiss verunstalteten Frau transplantiert. Nachfolgend ca. 8 weitergehende Gesichtstransplantationen, welche nicht nur die eigentliche Gesichtshaut betrafen sondern auch Anteile des Gebisses bis hin zum Unterkiefer. In München konnten unlängst beide Arme (ab Oberarmbereich) erfolgreich transplantiert werden.

 

Die Zukunft der Transplantation muss zunächst aus allgemeiner Sicht betrachtet werden und für folgende Probleme gilt es vorrangig Lösungen zu schaffen um nachfolgend die Zukunft der Transplantationsmedizin anzugehen:

 

– Es scheint eine eindeutige Klarheit darüber zu herrschen, dass die Anzahl der gewonnenen Spenderorgane nie mit der Anzahl der in der Gesellschaft benötigten übereinstimmen wird. Dies wird dazu führen, dass die derzeit noch in Ausweitung befindlichen Grenzen der Transplantation, mag dies Alter des Spenders oder Akzeptanz von Risikopatienten betreffen, so nicht mehr fortgeführt werden können. Dies gilt für die postmortale wie auch die Lebendspende.

 

– Die hervorragenden Überlebenszeiten für die Patienten und Organe definieren Standards welche sich bei zukünftigen Entwicklungen nicht mehr verdrängen lassen. Diese außerordentlichen guten Ergebnisse werden zur Limitierung in der Erprobung neuer Hypothesen, neuer Risiken oder anderer Innovationen für Neues oder gar Besseres.

 

– Vergleichende Untersuchungen zeigen, dass die Nierentransplantation mehr als kosteneffektiv ist. Es handelt sich sogar um eine kostensparende Behandlungsmethode, selbst unter Einbeziehung von Risikopatienten oder Transplantaten. Dennoch ist die Vergütung bis heute nicht kostendeckend. Dies gilt insbesondere für die Nachsorge nach Transplantation. Auch andere Transplantationsformen wie Leber- oder Nieren-/Pankreastransplantation zeigen diese Effektivität. Eine Weiterentwicklung würde jedoch eine Anpassung der Vergütungsstrukturen vorrausetzen, um eine kosteneffektive Therapie, auch bei Risikopatienten, anbieten zu können.

 

– Die Transplantationsmedizin erfreut sich zuweilen einer medialen Sensationslust und einer erhöhten Aufmerksamkeit der Politik, beides nicht gerade zielgerichtet zur Unterstützung der Transplantation oder gar zum Besten der Patienten. Die Regulierungswut und Administrationsflut behindert direkt oder indirekt die Transplantationsprogramme. Dies zeigt sich beispielhaft am Transplantationsgesetz, welches bereits bei der Geburt der Innovation bedurfte und sich dann in der heutigen Zeit als sehr schwierig herausstellt. Eine vernünftige, sachgerechte Innovation erscheint hier nicht zu erwarten. Dies stellt sich in den Kontext der derzeitigen politischen Situation auch auf anderen Gebieten.

 

– Die Zukunft der Transplantation liegt auch in der Tatsache das breite und enthusiastische Verständnis zu wecken und so junge Kollegen/innen zu finden, die sich für diese Spezialität der Medizin auch ausbilden lassen wollen. Wie sollen junge Mediziner/-Innen dazu begeistert werden, eine „Karriere“ in einem relativ strukturlosen Gebiet anzustreben?

 

– Die Zukunft der Transplantation liegt – übrigens wie in den Vereinigten Staaten auch – in dem Herüberbringen einer Attraktion für das Fach an die jungen Talente und der Hilfe der Erfahrenen eventuelle Hürden zu meistern. Eine strukturierte Ausbildung mit entsprechenden Trainingsmöglichkeiten scheint dringend vonnöten.

 

– Es besteht ein ausgeprägter Mangel an Forschungsförderung auf dem Gebiet der Transplantationsmedizin. Dies trotz der Tatsachen, dass die Transplantation eines der Gebiete ist und war, in der die Neugewinnung von wissenschaftlichen Erkenntnissen annähernd am Höchsten war. Bei diesem Mangel, erscheint es erneut schwierig hoch qualifizierten Nachwuchs zu rekrutieren. Ein Problem welches in den USA bereits seit einem Jahr heftig in den Fachzeitschriften diskutiert wird.

 

Die Zukunft der Transplantationsmedizin liegt in der Betrachtung des Autors auf drei Gebieten: 1. Die „Wiederentdeckung der angeborenen Immunität“ mit den Auswirkungen auf andere Erkrankungen wie z.B. die Autoimmunerkrankungen; 2. Die Toleranzforschung angetrieben durch die Erkenntnisse der angeborenen Immunität und 3. Die Zelltransplantation einerseits aus reprogrammierten Zellen oder aus xenogener Züchtung beim Schwein. Zelltransplantationen werden sich prinzipiell eher realisieren lassen als die Züchtung solider Organe, welche dann eine ganze Reihe von Funktionen zu erfüllen hätten. Im Folgenden soll kurz darauf eingegangen werden.

 

Zu Punkt 1

 

Die Wiederentdeckung der angeborenen Immunität für die Transplantation kann neue Ansätze ermöglichen, Abstoßungen (akut aber auch chronisch) so zu vermindern oder gar aufzuheben (Toleranz), dass die Funktion der Organe wesentlich verlängert werden kann. Kurzgefasst bedeutet dies, die immunologische Behandlung bereits wesentlich früher zu beginnen, also in der Phase der Organgewinnung, da zu diesem Zeitpunkt bereits die Aktivierung der angeborenen körpereigenen Immunantwort beginnt. Die Neuerung ist, dass der Körper zunächst nicht das Fremde sondern das Gefährliche bekämpft also abstößt, die sogenannte Gefahrenhypothese nach P.Matzinger. Die angeborene (innatale) Immunität ist ein im Zuge der Evolution hochgradig konserviertes, rasch funktionierendes, erstes immunologisches Abwehrsystem gegen eindringende Krank- heitserreger, welches bei unterschiedlichsten multizellulären Organismen, inklusive Insekten und Pflanzen, gefunden wird. Bei Säugern übernimmt das System zunächst erste Abwehrfunktionen „vor Ort“, aktiviert aber dann die erworbene/adaptive Immunantwort, wobei Antigen-präsentierende dendritische Zellen die beiden Infektabwehr-Systeme überbrücken, indem sie Informationen der angeborenen Immunität in Antigen-spezifische Vorgänge der adaptiven Immunität übersetzen. Neuere Forschungsergebnisse weisen eindeutig darauf hin, dass das innatale Abwehrsystem nicht nur gegen Krankheitserreger-verursachte Gewebeschädigungen gerichtet ist, sondern bei jedweder Gewebeschädigung auf den Plan gerufen wird, so auch bei der über reaktive Sauerstoffspezies vermittelten oxidativen Schädigung von Trans-plantaten, wie sie schon unter Hirntodbedingungen im Spender, aber besonders bei der Transplantatreperfusion im Empfänger zu beobachten ist. Bei der Organtransplantation sind also 2 innatale Immunsysteme beteiligt: das des Spenders und das des Empfängers. Demzufolge werden Spender-abstammende dendritische Zellen, die bereits bei Implantation im Spenderorgan residieren, als auch Empfänger- abstammende dendritische Zellen, die im Zuge der Reperfusion beim Empfänger ins Transplantat einwandern, unterschieden. Beide Typen dendritischer Zellen wandern nach Transplantation in Form immunstimulierender „immunogener“ Zellen aus dem Spenderorgan ins sekundäre lymphatische Gewebe des Empfängers, um dort unter Präsentation allogener Peptid-Antigene naive T-Lymphozyten zu stimulieren/aktivieren. Der daraus resultierende Aufbau einer adaptiven Alloimmunantwort führt dann zur Transplantatabstoßung. Das zentrale Schlüsselereignis der innatalen Alloimmunität ist die Ausreifung unreifer Spender- und Empfänger-abstammender dendritischer Zellen zu immunstimulieren-den/„immunogenen“ Zellen; ein molekularer Prozess, der über die initiale oxidative Transplantatschädigung (das Transplantat wird schließlich aus dem Kreislauf entfernt) induziert wird und an dem aktivierte innatale Lymphozyten über direkten Kontakt mit dendritischen Zellen mitwirken. Die grundlegende initiale Reaktion dieses Prozesses besteht in der Erkennung so genannter Schädigungsmoleküle (engl. damage-associated molecular patterns, DAMPs) durch spezielle Muster-Erkennungsrezeptoren (engl. pattern recognition receptors, PRRs) auf dendritischen Zellen. Dieser schädigungsinduzierte Reifungsprozess, der zur Ausprägung der immunstimulierenden, „immunogenen“ Fähigkeiten dendritischer Zellen führt ist verbunden mit dem Aufbau eines entzündlichen Milieus – in erster Linie bedingt durch die Aktivierung von intrazellulären Inflammasomen. Das Inflammasom ist die molekulare „Maschine“ welche die gesamte Entzüdung – die erste immunologische Abwehrform – orchestriert.

 

Zu Punkt 2

 

Neuere Erkenntnisse über molekulare Mechanismen der innatalen Immunität weisen nun darauf hin, dass dendritische Zellen nicht nur als immunstimulierende Zellen eine adaptive Immunantwort provozieren, sondern als tolerogene dendritische Zellen auch in der Lage sind, aktiv eine Immuntoleranz zu induzieren. So ist es Immunologen gelungen, unter Anwendung einer Reihe verschiedener ausgeklügelter experimenteller Versuchsanordnungen, tolerogene dendritische Zellen zu generieren, mit deren Hilfe eine Immuntoleranz induziert werden konnte. Entscheidend für eine erfolgreiche Generation tolerogener dendritischer Zellen scheint es zu sein, den Aufbau und die Entwicklung eines entzündlichen Milieus zu verhindern bzw. die Hochregulierung der nachfolgenden Signalkette zu hemmen. Im Hinblick auf die erfolgreiche Induktion einer Transplantattoleranz würde dies bedeuten, die oxidative Transplantatschädigung von vorne herein zu verhüten. Für die Transplantation könnte dies nicht nur die Verlängerung der Transplantatfunktion bedeuten sondern auch die Tatsache weniger – z.T. mir deutlichen Nebenwirkungen belastete – Medikamente zur Abstoßungsverhinderung einnehmen zu müssen.

 

Zu Punkt 3

 

Inselzellen zur Behandlung des Typ I Diabetes mellitus sind nur über xenogenes Material oder aber Stammzellzüchtung ausreichend mengenmäßig (geschätzt 1 Mio. Patienten weltweit, stark zunehmend) zu gewinnen. Der Nachteil der Stammzellzüchtung liegt derzeit noch in dem Risko, durch die erforderlichen Umprogrammierungen des Zellzyklus, die Möglichkeiten für eine tumoröse Entwicklung zu schaffen. Zelltransplantationen zur Behandlung des Schlaganfalls sind noch experimenteller Natur, waren aber schon bedingt erfolgreich (teilweise Verbesserung der Motorik). Hier bedarf es noch der Grundlagenforschung. Grundsätzlich gibt es unterschiedliche Ansätze diese Ziele zu erreichen, eines ist jedoch allen diesen Zielen gemeinsam, die Erreichung einer hohen Sicherheit vor der ersten Anwendung im Menschen. Diese Verpflichtung zeigt sich in der xenogenen Transplantation. Heute funktioniert ein xenogen transplantiertes Herz (Schwein auf Affe) im Experiment mehr als doppelt so lange wie im Experiment zum Zeitpunkt der ersten Herztransplantation am Menschen, dennoch wird weiter geforscht und nicht transplantiert.

 

Zusammengefasst liegt die Zukunft der Transplantation zunächst auf gesellschaftlichen und organisatorischen Schultern. Die Last der Politik und Verwaltung werden wir wohl nicht schnell von unseren Schultern entfernen können, wohl aber unsere eigene Organisation, Ausbildung und Struktur begründen. Die Formel könnte heißen Arbeits-/ Lebens-Balance. Die wissenschaftliche Seite wird sich dann, bei besserer Struktur und daraus resultierender Förderung, rasch entwickeln.

 

Prof.Dr.Dietmar Abendroth, Chirurg und Universitätsprofessor